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Se ha especulado que en entornos de alta transmisión, el control de la malaria en la primera infancia (<5 años) puede retrasar la adquisición de inmunidad funcional y desplazar la mortalidad infantil de los más jóvenes a los más mayores.
Utilizamos datos de un estudio de cohorte prospectivo de 22 años en la zona rural del sur de Tanzania para estimar la asociación entre el uso temprano de mosquiteros tratados y la supervivencia hasta la edad adulta. Todos los niños nacidos en el área de estudio entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 fueron invitados a participar en el estudio longitudinal de 1998 a 2003. Los resultados de supervivencia de los adultos se validaron en 2019 mediante actividades de extensión comunitaria y llamadas de teléfonos móviles. Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar la asociación entre el uso de mosquiteros tratados en la primera infancia y la supervivencia en la edad adulta, ajustados por posibles factores de confusión.
Se inscribieron un total de 6706 niños. En 2019, verificamos la información del estado vital de 5983 participantes (89%). Según los informes de las primeras visitas de extensión comunitaria, aproximadamente una cuarta parte de los niños nunca durmió bajo un mosquitero tratado, la mitad durmió bajo un mosquitero tratado red en algún momento, y la cuarta parte restante siempre dormía bajo una red tratada.Dormir bajo tratamientoredes de mosquitosEl índice de riesgo informado de muerte fue de 0,57 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,45 a 0,72). Menos de la mitad de las visitas. El índice de riesgo correspondiente entre los 5 años y la edad adulta fue de 0,93 (IC del 95%, 0,58 a 1,49).
En este estudio a largo plazo sobre el control temprano de la malaria en entornos de alta transmisión, los beneficios de supervivencia del uso temprano de mosquiteros tratados persistieron hasta la edad adulta (financiado por la Cátedra Eckenstein-Geigy y otros).
La malaria sigue siendo la principal causa de enfermedad y muerte a nivel mundial.1 De las 409.000 muertes por malaria en 2019, más del 90% ocurrieron en África subsahariana, y dos tercios de las muertes ocurrieron en niños menores de cinco años.1 Los mosquiteros tratados han sido la columna vertebral del control de la malaria desde la Declaración de Abuja de 20002. Una serie de ensayos aleatorios por grupos realizados en la década de 1990 demostraron que los mosquiteros tratados tenían un beneficio sustancial en la supervivencia de los niños menores de 5 años.3 Debido principalmente a la gran Distribución a escala, 2019.1 El 46% de las poblaciones en riesgo de malaria en África subsahariana duermen en mosquiteros tratados.
A medida que en la década de 1990 surgieron pruebas del beneficio de supervivencia de los mosquiteros tratados para niños pequeños, se planteó la hipótesis de que los efectos a largo plazo de los mosquiteros tratados sobre la supervivencia en entornos de alta transmisión serán menores que los efectos a corto plazo, e incluso pueden ser menores. negativo, debido a la ganancia neta de adquirir inmunidad funcional.retrasos relacionados.4-9 Sin embargo, la evidencia publicada sobre este tema se limita a tres estudios de Burkina Faso, Ghana,11 con un seguimiento de no más de 7,5 años y Kenia.12 Ninguna de estas publicaciones mostró evidencia de un cambio en la mortalidad desde la juventud hasta la vejez como resultado del control de la malaria en la primera infancia. Aquí, presentamos datos de un estudio de cohorte prospectivo de 22 años en la zona rural del sur de Tanzania para estimar la asociación entre el uso de mosquiteros tratados en la primera infancia y la supervivencia en la edad adulta.
En este estudio de cohorte prospectivo, seguimos a niños desde la primera infancia hasta la edad adulta. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión ética pertinentes en Tanzania, Suiza y el Reino Unido. Los padres o tutores de niños pequeños dieron su consentimiento verbal a los datos recopilados entre 1998 y 2003. .En 2019, obtuvimos el consentimiento por escrito de los participantes entrevistados en persona y el consentimiento verbal de los participantes entrevistados por teléfono. El primer y último autor garantizan la integridad y exactitud de los datos.
Este estudio se llevó a cabo en el Sitio de Vigilancia Demográfica y de Salud Rural (HDSS) de Ifakara en las regiones de Kilombero y Ulanga en Tanzania.13 El área de estudio inicialmente constaba de 18 aldeas, que luego se dividieron en 25 (Fig. S1 en el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Todos los niños nacidos de residentes del HDSS entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 participaron en el estudio de cohorte longitudinal durante visitas domiciliarias cada 4 meses entre mayo de 1998 y abril de 2003. De 1998 a 2003, los participantes recibieron visitas de HDSS cada 4 meses (Fig. S2). De 2004 a 2015, el estado de supervivencia de los participantes que se sabe que viven en el área se registró en visitas de rutina de HDSS. En 2019, realizamos encuestas de seguimiento. a través de alcance comunitario y teléfonos celulares, verificando el estado de supervivencia de todos los participantes, independientemente del lugar de residencia y los registros de HDSS. La encuesta se basa en la información familiar proporcionada en el momento de la inscripción. Creamos una lista de búsqueda para cada aldea de HDSS, que muestra el nombre y apellido. de todos los ex familiares de cada participante, junto con la fecha de nacimiento y el líder comunitario responsable de la familia en el momento del registro. En reuniones con líderes comunitarios locales, se revisó la lista y se identificaron otros miembros de la comunidad para ayudar a realizar el seguimiento.
Con el apoyo de la Agencia Suiza para el Desarrollo y la Cooperación y el Gobierno de la República Unida de Tanzania, en 1995 se estableció en la zona de estudio un programa para realizar investigaciones sobre mosquiteros tratados.14 En 1997, se puso en marcha un programa de marketing social destinado a distribuir, promover y recuperando parte del costo de los mosquiteros, introdujo el tratamiento con mosquiteros.15 Un estudio anidado de casos y controles mostró que los mosquiteros tratados se asociaban con un aumento del 27% en la supervivencia en niños de 1 mes a 4 años (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3 a 45).15
El resultado primario fue la supervivencia verificada durante las visitas domiciliarias. Para los participantes que murieron, la edad y el año de muerte se obtuvieron de los padres u otros miembros de la familia. La principal variable de exposición fue el uso de mosquiteros entre el nacimiento y los 5 años de edad (“net uso en los primeros años”). Analizamos la disponibilidad de la red a nivel de uso individual y comunitario. Para el uso personal de mosquiteros, durante cada visita domiciliaria entre 1998 y 2003, se preguntó a la madre o al cuidador del niño si la madre o el cuidador del niño había dormido debajo del mosquitero la noche anterior y, de ser así, si el mosquitero era insecticida y cuándo. Manipulación o lavado. Resumimos la exposición de cada niño durante los primeros años de vida a mosquiteros tratados como el porcentaje de visitas en las que se informó que los niños dormían bajo mosquiteros tratados. .Para la propiedad de redes de tratamiento a nivel de aldea, combinamos todos los registros de hogares recopilados entre 1998 y 2003 para calcular la proporción de hogares en cada aldea que poseían al menos una red de tratamiento por año.
Los datos sobre la parasitemia de la malaria se recopilaron en 2000 como parte de un programa integral de vigilancia de la terapia combinada contra la malaria. El 16 de mayo, en una muestra representativa de familias HDSS, se midió la parasitemia mediante microscopía de película gruesa en todos los miembros de la familia de 6 meses o más hasta julio de 2000. , 2001, 2002, 2004, 2005 Año y 2006.16
Para maximizar la calidad de los datos y la integridad del seguimiento en 2019, reclutamos y capacitamos a un equipo de entrevistadores experimentados que ya tenían un amplio conocimiento local. Para algunas familias, la información sobre la educación de los cuidadores, los ingresos familiares y el tiempo hasta el centro médico no estaba disponible. Se utilizó una imputación múltiple mediante ecuaciones en cadena para tener en cuenta los datos de covariables faltantes en nuestro resultado primario. Todas las variables enumeradas en la Tabla 1 se utilizaron como predictores para estas imputaciones. Se realizó un estudio de caso completo adicional para garantizar que los resultados no fueran sensibles a la imputación. método elegido.
Las estadísticas descriptivas iniciales incluyeron visitas de seguimiento medias y mortalidad por sexo, año de nacimiento, educación del cuidador y categoría de ingresos del hogar. La mortalidad se estima como muertes por 1000 personas-año.
Proporcionamos datos sobre cómo ha cambiado la cobertura de la red a lo largo del tiempo. Para ilustrar la relación entre la propiedad de mosquiteros tratados en los hogares a nivel de aldea y la transmisión local de malaria, creamos un diagrama de dispersión de la cobertura de mosquiteros tratados a nivel de aldea y la prevalencia de enfermedades parasitarias a nivel de aldea. en 2000.
Para estimar la asociación entre el uso del mosquitero y la supervivencia a largo plazo, primero estimamos las curvas de supervivencia estándar de Kaplan-Meier no ajustadas comparando a los niños que informaron haber dormido bajo el mosquitero tratado durante al menos el 50% de las primeras visitas con esos resultados de supervivencia. mosquiteros en menos del 50% de las primeras visitas. Se eligió el límite del 50% para que coincidiera con la definición simple de “la mayor parte del tiempo”. Para garantizar que los resultados no se vieran afectados por este truncamiento arbitrario, también estimamos el estándar Kaplan-Meier no ajustado. Curvas de supervivencia que comparan a los niños que siempre informaron haber dormido bajo el mosquitero tratado con aquellos que nunca informaron haber dormido bajo el mosquitero tratado. Resultados de supervivencia de los niños bajo el mosquitero.Estimamos curvas de Kaplan-Meier no ajustadas para estos contrastes después de todo el período (0 a 20 años) y la primera infancia (5 a 20 años). Todos los análisis de supervivencia se limitaron al tiempo entre la primera entrevista de la encuesta y la última entrevista de la encuesta, que resultó en truncamiento por la izquierda y censura por la derecha.
Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar tres contrastes principales de interés, condicionados a factores de confusión observables: primero, la asociación entre la supervivencia y el porcentaje de visitas en las que los niños supuestamente durmieron bajo mosquiteros tratados;en segundo lugar, las diferencias en la supervivencia entre los niños que utilizaron mosquiteros tratados en más de la mitad de sus visitas y los que utilizaron mosquiteros tratados en menos de la mitad de sus visitas;En tercer lugar, las diferencias en la supervivencia entre los niños siempre informaron haber dormido en sus primeras visitas. Bajo mosquiteros tratados, los niños nunca informaron haber dormido bajo mosquiteros tratados durante estas visitas. Para la primera asociación, el porcentaje de visitas se analiza como un término lineal. Un análisis residual de martingala se realizó para confirmar la idoneidad de este supuesto de linealidad. Se utilizó el análisis residual de Schoenfeld17 para probar el supuesto de riesgos proporcionales. Para tener en cuenta los factores de confusión, todas las estimaciones multivariadas para las tres primeras comparaciones se ajustaron según la categoría de ingresos del hogar, el tiempo hasta el centro médico más cercano, la ubicación del cuidador categoría de educación, sexo del niño y edad del niño. Nacido. Todos los modelos multivariados también incluyeron 25 interceptos específicos de la aldea, lo que nos permitió excluir diferencias sistemáticas en factores no observados a nivel de aldea como posibles factores de confusión. Para garantizar la solidez de los resultados presentados con respecto Además del modelo empírico elegido, también estimamos dos contrastes binarios utilizando kernels, calibradores y algoritmos de coincidencia exacta.
Dado que el uso temprano de mosquiteros tratados podría explicarse por características no observadas del hogar o del cuidador, como el conocimiento de la salud o la capacidad de un individuo para acceder a servicios médicos, también estimamos un modelo a nivel de aldea como cuarto contraste. Para esta comparación, utilizamos propiedad promedio de los hogares de los mosquiteros tratados (entrada como término lineal) en los primeros 3 años en los que se observó a los niños como nuestra principal variable de exposición. La exposición a nivel de aldea tiene la ventaja de ser menos dependiente de las covariables a nivel individual o familiar y debería por lo tanto, se verá menos afectado por la confusión. Conceptualmente, aumentar la cobertura a nivel de aldea debería tener un mayor efecto protector que aumentar la cobertura individual debido a mayores efectos sobre las poblaciones de mosquitos y la transmisión de la malaria.18
Para tener en cuenta el tratamiento neto a nivel de aldea, así como las correlaciones a nivel de aldea en general, se calcularon los errores estándar utilizando el estimador de varianza robusto de conglomerados de Huber. Los resultados se presentan como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%. Las amplitudes de los intervalos de confianza no son ajustado por multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse para inferir asociaciones establecidas. Nuestro análisis primario no fue preespecificado;por lo tanto, no se informaron valores de P. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata SE (StataCorp) versión 16.0.19
Desde mayo de 1998 hasta abril de 2003, se incluyeron en la cohorte un total de 6.706 participantes nacidos entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 (Figura 1). Las edades de inscripción oscilaron entre 3 y 47 meses, con una media de 12 meses. Entre mayo de 1998 y abril de 2003, murieron 424 participantes. En 2019, verificamos el estado vital de 5.983 participantes (89% de la inscripción). Un total de 180 participantes murieron entre mayo de 2003 y diciembre de 2019, lo que resultó en una tasa bruta de mortalidad general de 6,3 muertes por 1.000 personas-año.
Como se muestra en la Tabla 1, la muestra estaba equilibrada en cuanto a género;en promedio, los niños fueron matriculados justo antes de cumplir un año y seguidos durante 16 años. La mayoría de los cuidadores han completado la educación primaria y la mayoría de los hogares tienen acceso a agua del grifo o de pozo. La Tabla S1 proporciona más información sobre la representatividad de la muestra del estudio. El número observado de muertes por 1.000 personas-año fue el más bajo entre los niños con cuidadores con un alto nivel educativo (4,4 por 1.000 personas-año) y el más alto entre los niños que estaban a más de 3 horas de un centro médico (9,2 por 1.000 personas-año) y entre hogares que carecen de información sobre educación (8,4 por 1.000 personas-año) o ingresos (19,5 por 1.000 personas-año).
La Tabla 2 resume las principales variables de exposición. Según se informó, alrededor de una cuarta parte de los participantes del estudio nunca durmieron bajo un mosquitero tratado, otra cuarta parte informó haber dormido bajo un mosquitero tratado en cada visita temprana y la mitad restante durmió bajo algunos, pero no todos. mosquiteros en el momento de la visita. La proporción de niños que siempre dormían bajo mosquiteros tratados aumentó del 21% de los niños nacidos en 1998 al 31% de los niños nacidos en 2000.
La Tabla S2 proporciona más detalles sobre las tendencias generales en el uso de la red de 1998 a 2003. Aunque se informó que el 34% de los niños durmieron bajo mosquiteros tratados la noche anterior en 1998, en 2003 ese número había aumentado al 77%. La Figura S3 muestra la frecuencia de uso de los mosquiteros tratados en las primeras etapas de la vida. La Figura S4 muestra la alta variabilidad de la propiedad: menos del 25% de los hogares tenían mosquiteros tratados en la aldea de Iragua en 1998, mientras que en las aldeas de Igota, Kivukoni y Lupiro, más del 50% de los hogares tenían mosquiteros tratados en las primeras etapas de la vida. mosquiteros tratados en el mismo año.
Se muestran curvas de supervivencia de Kaplan-Meier no ajustadas. Los paneles A y C comparan las trayectorias de supervivencia (no ajustadas) de los niños que informaron haber usado mosquiteros tratados durante al menos la mitad del número de visitas con aquellos que los usaron con menos frecuencia. Los paneles B y D comparan a los niños que nunca informaron dormir bajo mosquiteros tratados (23% de la muestra) y aquellos que siempre informaron dormir bajo mosquiteros tratados (25% de la muestra).ajustado) pista. El recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliado.
Figura 2 Comparación de las trayectorias de supervivencia de los participantes hasta la edad adulta según el uso temprano de mosquiteros tratados, incluidas estimaciones de supervivencia para todo el período (Figuras 2A y 2B) y curvas de supervivencia condicionadas a la supervivencia hasta los 5 años de edad (Figuras 2C y 2D).A Durante el período de estudio se registraron un total de 604 muertes;485 (80%) ocurrieron en los primeros 5 años de vida. El riesgo de mortalidad alcanzó su punto máximo en el primer año de vida, disminuyó rápidamente hasta los 5 años, luego se mantuvo relativamente bajo, pero aumentó ligeramente alrededor de los 15 años (Fig. S6). el uno por ciento de los participantes que utilizaron sistemáticamente mosquiteros tratados sobrevivieron hasta la edad adulta;este también fue el caso de sólo el 80% de los niños que no usaron mosquiteros tratados desde el principio (Tabla 2 y Figura 2B). La prevalencia de parásitos en 2000 estuvo fuertemente correlacionada negativamente con los mosquiteros tratados propiedad de hogares de niños menores de 5 años (coeficiente de correlación , ~0,63) y niños de 5 años de edad o más (coeficiente de correlación, ~0,51) (Fig. S5).).
Cada aumento de 10 puntos porcentuales en el uso temprano de mosquiteros tratados se asoció con un riesgo de muerte un 10 % menor (índice de riesgo, 0,90; IC del 95 %, 0,86 a 0,93), siempre que el conjunto completo de cuidadores y covariables del hogar también estuvieran como los efectos fijos de la aldea (Tabla 3). Los niños que usaron mosquiteros tratados en visitas anteriores tuvieron un riesgo de muerte un 43% menor en comparación con los niños que usaron mosquiteros tratados en menos de la mitad de sus visitas (índice de riesgo, 0,57; IC del 95%, 0,45 a 0,72). Del mismo modo, los niños que siempre dormían bajo mosquiteros tratados tenían un riesgo de muerte un 46% menor que los niños que nunca dormían bajo mosquiteros (índice de riesgo, 0,54; IC del 95%, 0,39 a 0,74). Un aumento de 10 puntos porcentuales en la posesión de mosquiteros tratados se asoció con un riesgo de muerte un 9 % menor (índice de riesgo, 0,91; IC del 95 %, 0,82 a 1,01).
Se informó que el uso de mosquiteros tratados durante al menos la mitad de las visitas a los primeros años de vida estaba asociado con un índice de riesgo de 0,93 (IC del 95 %, 0,58 a 1,49) para la muerte desde los 5 años hasta la edad adulta (Tabla 3). período de 1998 a 2003, cuando ajustamos por edad, educación del cuidador, ingresos y riqueza del hogar, año de nacimiento y pueblo de nacimiento (Tabla S3).
La Tabla S4 muestra puntuaciones de propensión sustituta y estimaciones de coincidencia exacta para nuestras dos variables binarias de exposición, y los resultados son casi idénticos a los de la Tabla 3. La Tabla S5 muestra diferencias en la supervivencia estratificadas por número de visitas tempranas. A pesar de relativamente pocas observaciones durante al menos cuatro visitas tempranas, el efecto protector estimado parece ser mayor en niños con más visitas que en niños con menos visitas. La Tabla S6 muestra los resultados del análisis de casos completo;Estos resultados son casi idénticos a los de nuestro análisis principal, con una precisión ligeramente mayor para las estimaciones a nivel de aldea.
Aunque existe evidencia sólida de que los mosquiteros tratados pueden mejorar la supervivencia en niños menores de 5 años, los estudios sobre los efectos a largo plazo siguen siendo escasos, especialmente en áreas con altas tasas de transmisión.20 Nuestros resultados sugieren que los niños obtienen importantes beneficios a largo plazo al usar mosquiteros tratados. Estos resultados son sólidos a través de normas empíricas amplias y sugieren que las preocupaciones sobre el aumento de la mortalidad en la niñez tardía o la adolescencia, que en teoría podría deberse a un retraso en el desarrollo inmunológico funcional, son infundadas. Aunque nuestro estudio no midió directamente la función inmune, puede Se puede argumentar que la supervivencia hasta la edad adulta en áreas endémicas de malaria es en sí misma un reflejo de la inmunidad funcional.
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen el tamaño de la muestra, que incluyó a más de 6500 niños;el tiempo de seguimiento, que fue una media de 16 años;la tasa inesperadamente baja de pérdidas durante el seguimiento (11%);y la consistencia de los resultados entre los análisis. La alta tasa de seguimiento puede deberse a una combinación inusual de factores, como el uso generalizado de teléfonos móviles, la cohesión de la comunidad rural en el área de estudio y la profunda y positiva relación social. Vínculos desarrollados entre investigadores y población local. Comunidad a través de HDSS.
Existen ciertas limitaciones de nuestro estudio, incluida la falta de seguimiento individual de 2003 a 2019;no hay información sobre los niños que murieron antes de la primera visita del estudio, lo que significa que las tasas de supervivencia de la cohorte no son completamente representativas de todos los nacimientos en el mismo período;y análisis observacional. Incluso si nuestro modelo contiene una gran cantidad de covariables, no se pueden descartar factores de confusión residuales. Dadas estas limitaciones, sugerimos que se necesita más investigación sobre el impacto del uso continuo a largo plazo de mosquiteros y la importancia para la salud pública. de mosquiteros no tratados, especialmente dadas las preocupaciones actuales sobre la resistencia a los insecticidas.
Este estudio de supervivencia a largo plazo relacionado con el control de la malaria en la primera infancia muestra que con una cobertura comunitaria moderada, los beneficios de supervivencia de los mosquiteros tratados con insecticida son sustanciales y persisten hasta la edad adulta.
Recopilación de datos durante el seguimiento de 2019 por parte del Prof. Eckenstein-Geigy y apoyo de 1997 a 2003 por la Agencia Suiza para el Desarrollo y la Cooperación y la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia.
El formulario de divulgación proporcionado por los autores está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
La declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Del Instituto Suizo de Salud Pública y Tropical y la Universidad de Basilea, Basilea, Suiza (GF, CL);Instituto de Salud Ifakara, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Universidad de Columbia, Escuela de Salud Pública Mailman de Nueva York (SPK);y Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (JS).
Se puede contactar al Dr. Fink en [email protected] o en el Instituto Suizo de Salud Pública y Tropical (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Suiza).
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